SEROTONINA Y SALUD: LOS ISRS

PRESENTACIÓN 

Según la  Organización Mundial de la Salud (OMS) la salud es un estado de bienestar físico, mental y social pleno y no simplemente la ausencia de enfermedad, dolencia o malestar. Alcanzar dicho estado de bienestar dependerá de múltiples factores: entre éstos se destaca el rol desempeñado por la serotonina debido a las funciones que cumple en el organismo. Muchas veces para alcanzar una calidad de vida mejor es preciso regular la cantidad de serotonina para que ésta realice satisfactoriamente su “labor” (por ejemplo: mejore su capacidad de actuar como neurotransmisor). Entonces en este punto intervienen como posibles reguladores de la serotonina los fármacos basados en inhibidores selectivos de recaptación de serotonina (ISRS), una alimentación adecuada, actividades físicas, etc. Por lo expuesto y como veremos durante el desarrollo del presente análisis se justifica la elección de la temática trabajada y del enfoque que le damos (vinculándolo con la salud)  por la relevancia e implicancias que tiene. 

DESARROLLO 

Síntesis bioquímica y funciones de la serotonina

En la glándula pineal (ubicada en el cerebro) la serotonina se obtiene a partir de la hidroxilación del L-triptófano a 5-hidroxitriptófano por  enzimas hidrolaxas denominadas en general THP (THP2 en el cerebro y en otros tejidos THP1) y posterior descarboxilación catalizada por una descarboxilasa para dar 5hidroxitriptamina (serotonina o también llamada en forma abreviada 5-HT). La reacción química es la siguiente:

Se considera a la serotonina como un neurotransmisor porque una de sus funciones reguladoras en el sistema nervioso es la neurotransmisión. Una vez producida actúa como precursor de la melatotina, hormona que junto con la serotonina puede actuar como reguladora del ciclo sueño y la vigilia.

La serotonina está involucradra en otras diversas funciones y trastornos y/o síndromes. A modo de ejemplos podemos citar: regula el peristaltismo intestinal (se segrega en las células intestinales); es un potente vaso constrictor (ayuda a regular la presión sanguínea); participa del control de la saciedad y de la sensación de plenitud después de la comida (por esa razón se han diseñado tratamientos en contra de la obesidad basados en cambios de las concentraciones de serotonina que afectan al apetito); debido a su participación en funciones neurológicas y de comportamiento está implicada en algunos tipos de interacciones del estado de ánimo y depresiones, en trastornos alimenticios como la anorexia nerviosa, la bulimia y deseo de consumir hidratos de carbono, en trastorno afectivo estacional; la serotonina estaría también involucrada en las causas y el desarrollo de las migrañas. 

Neurotransmisión y recaptación del transmisor 

Se ha expresado que la serotonina es un neurotransmisor y para abordar la temática del próximo sub título del desarrollo que estamos realizando (los ISRS), es necesario comprender el concepto de recaptación del neurotransmisor. Para ello acudimos al esquema de la imagen adjunta en donde 1 representa la mitocondria, A y B corresponden a las neuronas presináptica y postsináptica respectivamente, 2 es la vesícula sináptica con neurotransmisores. El neurotransmisor sirve para transmitir el impulso nervioso: tras ser secretado en la neurona presináptica, será fijado a un receptor presináptico (3 en el esquema): una proteína transportadora específica la llevará hasta la hendidura sináptica (4 en el esquema) en donde ocurre la sinapsis con el neurotransmisor liberado (representado por pequeños círculos) siendo luego fijado al receptor postsináptico (5 en el esquema) activado por el neurotransmisor. Continuando con el esquema: 6 corresponde al canal de calcio y 7 la liberación del neurotransmisor por un proceso denominado exocitosis. Por último, al final de la neurotransmisión, los neurotransmisores regresan a las neuronas presinápticas o postsinápticas por la acción de transportadores. A este último proceso se denomina recaptación de neurotransmisor que en el esquema se representa con el número 8 (recaptación presináptica en este caso). 

Fármacos inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) 

Mediante el mecanismo de recaptación (realizado por proteínas transportadoras que dependen del gradiente de Na+ y de Cl- para transportar los sustratos al interior celular; para la serotonina se denomina SERT o SLC6A4, actuando en la recaptación presináptica, ubicado en los tejidos periféricos) se regulan la concentración y el tiempo que permanece el neurotransmisor en la hendidura sináptica (también el grado de captación del transmisor influye en el almacenamiento posterior vesicular del mismo). La recaptación del transmisor es el principal mecanismo mediante el cual se detiene la neurotransmisión.  En consecuencia inhibir la recaptación del neurotransmisor es una buena estrategia para mejorar la neurotransmisión. De esta manera llegamos a los fármacos basados en la inhibición de la recaptación del neurotransmisor tomando en cuenta los transportadores involucrados. El transportador de serotonina es uno de los más estudiados y el “blanco de ataque” específico de muchos antidepresivos como la fluoxetina. Los fármacos basados en inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) bloquean la recaptación de la serotonina aumentando la cantidad disponible de ésta y mejoran así su capacidad para cumplir su función. Se denominan así debido a que afectan principalmente a la serotonina y no a los otros neurotransmisores. 

La imagen presentada en este apartado muestra los nombres y estructuras químicas de algunos fármacos ISRS. Por sus efectos farmacológicos los fármacos ISRS se utilizan como antidepresivos (suprimiendo los síntomas de la depresión relacionados con la concentración de serotina en el cerebro), en trastornos obsesivo-compulsivo, trastorno de pánico, fobia social, para combatir el estrés postraumático, trastornos de ansiedad, etc. 

A modo de ejemplo describimos al fármaco fluoxetina: actúa bloqueando la captación de serotonina en las terminales nerviosas presinápticas aumentando la cantidad disponible para la unión a los receptores postsinápticos (inhibe al transportador). La fluoxetina junto con la fluvoxamina fue uno de los primeros en utilizarse en clínica en la década del 70: no producían los efectos adversos de la zimelidina que fue la primera en utilizarse como inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina y debió abandonarse su uso por producir enfermedades febriles entre otras consecuencias negativas de su administración). 

Por último la administración de los fármacos basados en ISRS debe ser regulada: el aumento desmedido de la disponibilidad sináptica de la serotonina estimula a algunos receptores postsináptico y contribuir a efectos adversos. 

Alternativas naturales para regular los niveles de serotonina 

El pescado azul (sardina, atún, etc.) podría contribuir a regular de manera natural los niveles de serotonina: se puede aumentar el nivel de serotonina, formando parte de una dieta rica en L-triptófano ya que tiene un alto contenido de este aminoácido que como vimos es precursor del neurotransmisor mencionado. Las dietas con alto contenido de L-triptófano (pescado azul, semillas de sésamo, frutos secos...) influyen favorablemente incrementando la 5-HT (serotonina) en el encéfalo: en las terminaciones nerviosas serotoninérgicas están las proteínas necesarias para la síntesis del neurotransmisor a partir del aminoácido precursor el cual rápidamente se acumula en las vesículas sinápticas; la serotonina descargada por flujo de impulsos nerviosos se reacumula en la terminación presináptica por la acción de un portador dependiente de Na+.

Por último otras medidas complementarias a la dieta mencionada que ayudarían a regular los niveles de serotonina serían realizar actividades físicas, disminuir el consumo de bebidas estimulantes, etc. 

REFLEXIÓN FINAL 

La actividad cerebral durante períodos de depresión puede compararse con la actividad cerebral normal (imagen derecha) mediante tomografía por emisión de positrón denominada con la sigla TEP. En la imagen izquierda notamos un aumento de colores azules y verdes (y disminución de áreas blancas y amarillas). Esta imagen se explicaría por un descenso de la actividad cerebral debido por la depresión. La observación experimental formulada es un ejemplo de la importancia del tema que hemos analizado: si bien habrían muchas causas para explicarla, de alguna manera con los contenidos expuestos podríamos dar una explicación teórica posible mediante la tesis de que el hecho se debe a que los niveles en la hendidura sináptica y la función neurotransmisora de la serotonina no son los más“adecuados”. Más aún, tomando en cuenta que la depresión no es un estado de salud concordante con el bienestar mencionado en la presentación, podríamos aventurarnos a plantear posibles soluciones al síntoma señalado: considerar el empleo de fármacos ISRS (con la participación del profesional competente obviamente), alimentación adecuada (por ejemplo: la dieta aludida en el desarrollo, etc. 

Por último el tema desarrollado no se agota en el desarrollo: lo ideal es que sea apenas un inicio; es de esperar que se estimule la curiosidad y el deseo de saber más sobre los contenidos abordados y otros relacionados que además, como todo conocimiento científico, están en constante evolución. En síntesis: la búsqueda de información científica y las aplicaciones emanadas del conocimiento científico deben continuar y contribuir al estado de salud mencionado al principio de este trabajo. 

ACLARACIÓN:

El presente artículo corresponde al trabajo presentado por Prof. Ariel De León para el curso de "Bioquímica e introducción a elementos de farmacología" del Instituto de Profesores Artigas (IPA) de Montevideo-Uruguay.

BIBLIOGRAFÍA BÁSICA

• “Bioquímica”. Tercera edición de Mathews, Van Holde, Ahern. Año 2002. Ed. Addison Wesley. 
• “Bioquímica Ilustrada”. 29a Edición de Harper. Año 2012. Ed. Mc Graw Hill.
• “Principios de Bioquímica”. 4Ta Edición de Lehninger. Año 2019. David L. Nelson, Michael M. Cox 
• “Bioquímica Ilustrada” 5taEdición de Peter N. Campbell, Anthony D. Smith, Timothy J. Peters. Ed. Elsevier Mason. Año 2006. 
• “Bioquímica. La base molecular de la vida.” Tercera edición. De Trudy McKee y James R. McKee. Ed. McGraw-Hill. Año 2003. 
• “Las bases farmacológicas de la terapéutica.” Goodman, Gilman. Undécima Edición. Ed. Mc Graw Hill. Año 2007. 
• “Antidepresivos”. Escuela Universitaria de Tecnología Médica. Septiembre 2003. Autor: Pedro Grosso, Ayudante del Departamento de Farmacología y Terapéutica.